经皮氩氦刀治疗肝癌是近年来开展的非手术治疗方法之一，标志着肝癌治疗进入了冷冻治疗的新阶段。在首届安徽省肝癌防治能力提升项目多学科协作论坛中，来自中国人民总医院第五医学中心肝病医学部主任杨永平教授分享了肝癌的冷冻消融治疗，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

　　在我国，肝细胞癌（HCC）是第五大恶性肿瘤和第二大肿瘤相关死亡原因，五年生存率仅有14.2%。如何科学治疗，使肝癌患者长期生存获益是一个重要的临床问题，也是衡量医疗单位治疗水平的金标准。在2022年巴塞罗那临床肝癌（BCLC）预后与治疗策略更新指南中，提出将HCC患者进行准确地个体化评估。医生需要充分考虑到肿瘤范围及负荷、患者营养状况及人体性能、合并症、乐鱼app年龄等，为患者制定个体化治疗方式。

　　无论患者处于哪种分期，局部消融治疗都是一种重要的治疗方式。目前已经形成多种成熟的肝癌局部消融治疗技术，包括射频消融、微波消融、冷冻消融、不可逆性电穿孔（纳米刀）等。

　　冷冻消融治疗经历了漫长的发展过程。1800年James Arnott发现冰盐混合物可延缓乳腺癌、子宫癌及皮肤癌的进展。1950年，液氮和干冰被用于治疗不同种类疾病，尤其是良性皮肤病变。1961年Cooper和Le引入第1台自动化的冷冻外科设备，但其以液氮作冷媒，并发症多，仅限于开腹术中使用。19世纪70-80年代，液氮针用于治前列腺肥大和前列腺癌，乐鱼app但由于该技术并发症多，使冷冻消融技术停滞不前。19世纪90年代，术中超声监控冷冻过程被学者用于外科手术，并开始研究以氩气作为冷媒。1998年，第三代冷冻设备美国氩氦低温手术系统（氩氦刀）问世，该设备以氩气为冷媒、氦气为热媒，为微创冷冻外科带来革命性进步。2000年，冷冻治疗进入美国医保。2003年，世界肿瘤靶向治疗大会推荐冷冻消融为中晚期肺癌及肝癌首选治疗方式。2010 年，卫计委推行的肝癌规范化诊疗中将冷冻消融列为肝癌的局部治疗方式。2016年，杨永平教授团队经过10余年不懈努力，在国内外引领经皮冷冻消融肝癌整体性、全面性的创新发展，改变了国际上对冷冻消融肝癌的偏见认识，将小路走成大路，将不规范走成规范，将冷门走成热门，使冷冻消融肝癌的技术创新获得北京市科技进步一等奖。2018年、2019年、2020年，分别发布了《影像学引导肺癌冷冻消融治疗专家共识》、《影像学引导骨与软组织肿瘤冷冻消融治疗专家共识》、《影像学引导肾癌冷冻消融治疗专家共识》、《影像学引导肝癌冷冻消融治疗专家共识》。到目前为止，NCCN、AASLD、APASL、EASL等指南均推荐冷冻消融应用于原发性肝癌的治疗。

　　目前，中国人民总医院肝病医学部成为国际上年治疗肝脏肿瘤最大的医疗中心，不断探索冷冻消融技术的创新，采用高真空绝热技术，只摧毁肿瘤部位，不损伤术路，同时采用多级热交换技术，使冷媒利用率更高，降温速率更快，更易催生肝癌患者自身的冷冻免疫反应，激活肝癌患者自身的抗肿瘤免疫，产生异位抑瘤作用。

　　冷冻消融区域由中央凝固性坏死区和外围组织不同程度损伤区构成。中央区细胞急速直接坏死的机制包括细胞内外冰晶形成造成的机械性损伤、细胞脱水破裂产生的渗透性损伤。外周损伤区域主要与冷冻相关的继发性损伤有关，包括血液栓塞造成肿瘤组织缺氧死亡、可逆损伤引起细胞凋亡、激发免疫调节产生瀑布式的异位抑瘤作用。

　　冷冻消融技术的特色包括：①治疗边界清晰，影像下可实时监测，治疗安全可靠；②治疗可激发人体免疫，强化肿瘤治疗；③物理治疗，对人体无毒害，极低的副作用发生可能；④治疗无痛感，无需全身麻醉，无需麻醉师参与，治疗开展方便；⑤不受体内安装人工心脏起搏器限制；⑥疗效确切，适宜于肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌和前列腺癌等多种实体肿瘤。

　　另外，冷冻消融治疗可采用B超、CT、腹腔镜或术中直视引导等多模态，且可实时监测肿瘤位置和冰球的形成。

　　2005年以前，基于既往报道的临床研究结果中出现许多并发症，如：出血、肝实质冻裂、冷冻休克、凝血功能障碍等，国际学者对此技术持谨慎态度。2005年后，经皮冷冻消融治疗肝癌在中国发展壮大，尤其是中国连续临床总结的发表，及高级别循证医学证据在国际顶刊Hepatology杂志上发表，越来越多的临床研究证实经皮冷冻消融治疗肝癌安全和有效，国际学者持积极态度。

　　杨永平教授团队率先开展确定经皮冷冻消融肝硬化相关HCC适应证的临床研究。研究入选1681例肝硬化相关HCC患者，682例进展期HCC患者，建立了完全冷冻消融和选择性冷冻消融适应证及标准，提出对靶病灶单次或多次消融治疗，消融体积超过肿瘤体积50%或最大限度消减肿瘤负荷，缓解肿瘤引起的症状，改善生活质量及延长生存期。研究还创新性将经皮裸穿改为引导针定位血管鞘管导入，解决冷冻消融后出血难题，被国外同行关注多次引用，建议常规应用。

　　③肝功能分级Child-Pugh A或B，胆红素水平≤51.3μmol/L，或经内科治疗达到该标准；

　　④凝血功能较好（凝血酶原活动度40%，血小板计数30x109//L，采用鞘管止血填塞系统）；

　　⑥肝硬化，包括有慢性肝病史，影像学有肝裂增宽/间位结肠/食道静脉曲张/胃底静脉曲张/肝脏表面锯齿变，有过上消化道出血史或腹水史，血小板100x109/L。

　　①不能手术切除的单发肿瘤最大直径5cm或最大直径3cm的多发肿瘤，不论门脉是否有癌栓；

　　②肝功能分级Child-Pugh A或B，胆红素水平≤51.3μmol/L或经内科治疗达到该标准；

　　③凝血功能较好（凝血酶原活动度40%，血小板计数30x109/L，采用鞘管止血填塞系统）；

　　⑤肝硬化，包括有慢性肝病史，影像学有肝裂增宽/间位结肠/食道静脉曲张/胃底静脉曲张/肝脏表面锯齿变，有过上消化道出血史或腹水史，血小板100x109/L。

　　此外，杨永平教授团队创新性建立防治经皮冷冻消融肝细胞癌并发症的措施。研究入选3321例患者，建立并验证经皮冷冻消融肝癌并发症措施（表1）。

　　而且，该研究取得令人鼓舞的临床成果，使肿瘤完全消融率上升了10.6%，5年肿瘤局部复发率下降了30.3%，5年生存率提高了16.6%。

　　虽然冷冻消融较射频消融（RFA）具有鲜明的优势，但既往未有RCT研究直接比较两者消融肝癌的疗效，尤其安全性。杨永平教授团队利用五年时间设计了RCT研究，评估经皮冷冻消融治疗与射频消融肝癌的疗效与安全性。针对瘤体，两组1、2、3年局部肿瘤进展率有统计学差异：冷冻组分别为3%、7%、7%；射频组分别为9%、11%、11%（P=0.043）。亚组分析：对直径3cm的肝癌，冷冻消融有更低的局部肿瘤进展率（冷冻 vs. 射频：7.7% vs. 18.2%，P=0.041）。对1-2cm（冷冻vs.射频：0% vs.2.4%，P=1.000）和2.1-3.0cm（冷冻vs.射频：4.1%vs.7.1%， P=0.656）两组局部肿瘤进展率无统计学差异，成果发表在Hepatology杂志上，也是国内局部消融治疗肝癌高级别循证医学证据在国际上最有影响杂志发表的临床研究成果。

　　杨永平教授团队还证实，冷冻消融HCC可产生异位抑瘤作用，异位抑瘤发生率6.3%，发生异位抑瘤患者中位生存期明显延长。其机制与消融后下调PD-1/PD-L1及调节性T细胞相关。此外，氩氦冷冻治疗老年HCC患者安全有效。

　　3.冷冻后释放的细胞因子是否源于肿瘤微环境或天然免疫反应，它们的时间顺序如何?

　　4.冷冻消融后吸收坏死组织的抗原呈提递细胞的功能本质和时间顺序是否会改变?

　　5.冷冻消融后及坏死组织吸收后对机体免疫抑制功能有怎样的影响?如何降低机体的免疫抑制?

　　牵头国家“十三.五及十二.五”重大专课题，军队“十二.五”重点课题和北京市科委军民融合重点课题；获国家科技进步奖1项，北京市科学技术进步一等奖1项，军队科技进步二等奖6项

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